La aprobación de un fármaco innovador para el Alzheimer perturba a la comunidad de investigación

La aprobación ayer de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el primer fármaco nuevo en 18 años para la enfermedad de Alzheimer fue bien recibida por algunos pacientes que buscaban esperanza para una enfermedad intratable. Pero para muchos investigadores, esto fue una sorpresa y una decepción.

Desarrollado por biogen, una compañía de biotecnología en Cambridge, Massachusetts, aducanumab es el primer fármaco aprobado para el tratamiento que puede ser responsable no solo de los síntomas sino también de las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, esta aprobación ha causado controversia sobre si el fármaco es efectivo. Muchos expertos, incluido un comité independiente de neurólogos y bioestadísticos, informaron a la FDA que los datos de los ensayos clínicos no proporcionaron pruebas concluyentes de que aducanumab pudiera retrasar el deterioro cognitivo. ..

En cambio, la FDA se basó en otra medida de actividad, pero algunos investigadores advirtieron que esto sentaría un precedente peligroso.

Los medicamentos actuales para la enfermedad de Alzheimer solo abordan los síntomas de la enfermedad, por ejemplo, retrasando la pérdida de memoria por varios meses. Aducanumab elimina una masa de proteína en el cerebro llamada amiloide-尾, que algunos investigadores creen que es la causa principal de la enfermedad de Alzheimer. Esta teoría se conoce como la hipótesis amiloide. La FDA ha aprobado el fármaco en función de su capacidad para reducir los niveles de estas placas en el cerebro.

“Esta es una ventaja muy pequeña para tomar decisiones de aprobación”, dijo Jason Carrawish, geriatra y codirector del Penn Memory Center en Filadelfia, Pensilvania. A pesar del predominio de la hipótesis del amiloide en las últimas décadas, hay evidencia “en el mejor de los casos” de que los niveles reducidos de placa conducen a una mejor cognición, dice Karlawish.

“La desesperación no debe influir en la interpretación de la ciencia, sino alentar la financiación de la ciencia”.

Necesito desesperadamente

Sin embargo, algunos grupos de pacientes están ansiosos por lo que pueda compensar los efectos de la enfermedad progresiva incurable. Se estima que 35 millones de personas en todo el mundo padecen este tipo de demencia.

María Carrillo, directora científica de la Asociación de Alzheimer, un grupo de defensa de pacientes en Chicago, Illinois, dijo: “La aprobación del primer fármaco en una nueva categoría ha activado esta área, ha aumentado la inversión en nuevas terapias y ha promovido una mayor innovación. La historia ha demostrado que sí. Declaración. “Tenemos esperanza. Este es el comienzo tanto de este fármaco como de un mejor tratamiento para la enfermedad de Alzheimer”.

A algunos les preocupa que la aprobación pueda ser contraproducente u obstaculizar los esfuerzos de investigación. Karlawish cree que los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden comenzar a abandonar los ensayos clínicos en curso de aducanumab. A algunos les preocupa que los desarrolladores de medicamentos puedan abandonar otros objetivos. Algunos científicos pueden disuadir a los desarrolladores de centrarse en los importantes beneficios cognitivos que necesitan los pacientes si la exhibición de actividad reductora de amiloide es suficiente para obtener la aprobación regulatoria. Dice que hay.

“Esto hará retroceder a la comunidad investigadora de 10 a 20 años”, dijo George Perry, neurobiólogo de la Universidad de Texas en San Antonio, escéptico sobre la hipótesis del amiloide.

“Conjunto de datos del problema”

Aducanumab, un anticuerpo inyectado por vía intravenosa, es el último de una larga línea de candidatos de tratamiento destinados a abordar las placas amiloides. Sin embargo, hasta ahora, ninguno de este tipo de fármaco ha mejorado la función cognitiva, pero si el amiloide-尾 es el objetivo farmacológico correcto, los investigadores son el mejor candidato para el tratamiento, la dosis correcta o la correcta. La pregunta sigue siendo si estaban probando pacientes con amiloide.

“El problema con la mayoría de los exámenes de amiloide es que no refutan nada”, dice Bart de Strooper, director del Instituto de Demencia del Reino Unido. “Simplemente demostraron que un medicamento no era efectivo en su uso”.

Las preocupaciones de los investigadores se centran actualmente en el paso de la turbulencia de aducanumab en ensayos clínicos y conjuntos de datos incompletos y no publicados.

La aprobación de la FDA se basa en datos de dos ensayos de fase III. En marzo de 2019, los investigadores observaron datos provisionales durante el curso de estos ensayos en pacientes en etapa temprana con la enfermedad de Alzheimer. Llegaron a la conclusión de que era poco probable que tuvieran éxito y Biogen suspendió ambos ensayos antes de tiempo.

Pero unos meses después, las empresas biotecnológicas han recuperado sus anticuerpos de la crisis. Después de examinar los datos con más detalle, el nuevo análisis de Biogen mostró que el deterioro cognitivo se retrasó de manera estadísticamente significativa en un subconjunto de pacientes que recibieron la dosis más alta de aducanumab. En este estudio, Aducanumab no mostró el mismo efecto que cuando se usó en dosis bajas. Además, ninguna otra dosis fue efectiva en otros ensayos.

Todos los datos respaldan la aprobación, dijo Paul Aisen, director del Instituto para el Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad del Sur de California. “En mi opinión personal, aducanumab es un tratamiento efectivo”, dijo un consultor de Biogen. Dice un Aisén. “Pero este era un conjunto de datos problemático. Fue una situación muy difícil”, admite.

Estas tensiones se revelaron en la reunión de la FDA en noviembre pasado para discutir los datos de las pruebas. Un comité independiente de expertos que asesora a la FDA evaluó los datos y se opuso firmemente a la afirmación de Biogen de que los resultados parcialmente positivos de las pruebas eran más importantes que los negativos. Washington, que participó en el comité Scott Emerson, biometrista de la universidad, dijo que el enfoque era como “disparar una escopeta en el granero y dibujar un objetivo alrededor de los agujeros de bala”.

Los datos también mostraron que aducanumab también tiene efectos secundarios no despreciables. Aproximadamente el 40% de los pacientes tratados en dos ensayos de fase III desarrollaron inflamación del cerebro. La mayoría de estos pacientes no sufren síntomas relacionados con la inflamación, pero requieren exploraciones cerebrales periódicas para evitar complicaciones peligrosas. Esta es una carga para los pacientes, los neurólogos y el sistema médico.

En la reunión de noviembre, 10 de los 11 panelistas finalmente votaron que los datos presentados no se consideraban evidencia de la eficacia de aducanumab. El otro se abstuvo. Esta semana, la FDA llegó a la conclusión opuesta.

Prueba posterior a la aprobación

Aunque depende del programa de “vía rápida” de la FDA como condición para la aprobación de la FDA, Biogen necesita realizar ensayos “posteriores a la comercialización” para confirmar que el medicamento puede mejorar la cognición. Aún no se han anunciado los detalles sobre cuándo y cómo se llevará a cabo este juicio. Biogen puede tardar hasta 9 años en completar el examen.

Esto ha afectado a los observadores de la industria. Aaron Kesselheim, quien estudia farmacoeconomía en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, dijo: “Confiar en la aprobación acelerada para recopilar evidencia posterior a la aprobación oportuna y de calidad no siempre es un requisito previo. La experiencia lo ha demostrado. Hablamos de aducanumab.

La decisión de la FDA de otorgar una aprobación acelerada a aducanumab después de una montaña rusa en un programa de ensayos clínicos también puede tener implicaciones más amplias. “Esto abre la puerta a las compañías farmacéuticas que buscan utilizar el programa de aprobación acelerada como una forma de llevar sus medicamentos al mercado, basándose en evidencia de muy baja calidad y phishing de datos ex post facto”, dice Kesselheim.

Efecto de ondas

Biogen ahora se dirige a la gran suerte con aducanumab. Con la aprobación, el precio de las acciones subió un 40%.

Algunos expertos esperaban que la FDA aprobara el anticuerpo solo en pacientes con enfermedad en etapa temprana, pero los reguladores no han restringido su uso. Biogen dice que cobra alrededor de $ 56,000 por persona por año por el medicamento. Si se trata al 5% de los 6 millones de personas con la enfermedad de Alzheimer en los Estados Unidos, los ingresos del fármaco alcanzarán casi los 17.000 millones de dólares anuales. Esto lo convierte en el fármaco de segunda venta en las ventas actuales.

El Instituto de Revisión Económica Clínica, una organización sin fines de lucro, estima precios rentables en $ 2,560-8,300 por año.

También es probable que la aprobación socave el desarrollo futuro de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, dicen los investigadores.

Con el camino hacia la aprobación establecido, es probable que los desarrolladores de fármacos dupliquen sus fármacos antiamiloides. Las compañías farmacéuticas Eli Lilly, Roche y Eisai ya están realizando ensayos de fase III de anticuerpos antiamiloides. También pueden obtener la aprobación de la evidencia de actividad reductora de amiloide, independientemente de sus efectos cognitivos.

Antes de la aprobación, la comunidad de investigación comenzó a cambiar a otros objetivos de descubrimiento de fármacos relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, más de 10 candidatos a fármacos actualmente en ensayos clínicos están diseñados para eliminar otra proteína tóxica llamada tau del cerebro.

David Knopman, neurólogo de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, espera que estos esfuerzos iniciales no fracasen como resultado de la victoria de aducanumab basada en la actividad reductora de amiloide. “Necesitamos considerar otros objetivos”, dice.

Este artículo ha sido reproducido con permiso Primera emisión el 8 de junio de 2021.

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